Nishimura Style
index page

Science


免疫、環境、老化。これらをキーワードに研究活動をしています。

免疫系、このシステムは何をしているのだろうか、
という問いを、常に投げかけています。

老化について考えるとき、それは生体防御系であるようにも、
また、生命の恒常性維持に働いているようにも見えます。

環境因子との関わりを考えると、
生命の存在を自然の平衡状態の一側面だと捉えるならば、
免疫系はその維持に無くてはならないものだと思えてきます。

免疫系について考えるとき、生命が内に外にネットワークを構成し、
ネットワークそのものが生命現象であることが理解できます。

これは、科学を越えて、何かを教えてくれているように思えてなりません。

面白いです。

まだまだ、免疫学への興味は尽きません。
日々精進です。


以下に、これまでの主な研究成果、業績を記します（最近より遡ります）。
この他についてはこちらに記載の研究業績をご参照ください。
また受賞歴についてはこちらにまとめていますので併せてご参照ください。

川崎医科大学衛生学　西村泰光


＜研究業績＞

  Anti-tumor immunity, asbestos and mesothelioma

  石綿曝露条件と中皮腫患者に共通する
  活性化受容体発現低下を伴うNK細胞傷害性低下
  Keyward: NK cell, asbestos, mesothelioma, cytotoxicity, NKG2D, NKp46
NK and asbestos
  アスベスト（石綿）は悪性中皮腫、および肺癌を引き起こし、この原因は石綿の発癌性にあると考えられている。しかしながら、中皮腫は石綿濃度依存的に発症リスクが高まる分けではなく、むしろ中低濃度曝露で引き起こされることが分かっている。また、中皮腫発症までには石綿曝露後40年の潜伏期間の存在は、発癌性以外の石綿曝露影響の顕在化との関わりを示唆する。実際、これまでに大槻剛巳（当教室教授）により石綿低濃度慢性曝露がT細胞機能に影響することが報告されてきた。これらの事から、石綿曝露の抗腫瘍免疫に対する抑制的影響の可能性が想起され、抗腫瘍免疫低下が中皮腫発症に関わる可能性を示唆する。
 そこで、抗腫瘍免疫における細胞傷害性の一翼を担うNK細胞機能に対する石綿曝露影響を調べることを目的として、ヒトNK細胞株・中皮腫患者NK細胞・末梢血単核球（PBMC）を用いて実験を行った（1-2）。NK細胞は、B・T細胞とは異なり、細胞表面に多様な活性化受容体を発現し、この刺激に応じて細胞内のグランザイム／パーフォリンを放出し、標的細胞を傷害する。クリソタイル石綿曝露下での長期培養NK細胞亜株（YT-CB5）は一部の活性化受容体の発現低下を引き起こし、これに起因する細胞内シグナル伝達低下と細胞傷害性低下が見られることが明らかとなった。中皮腫患者由来NK細胞は、YT- CB5とは異なる特徴を示したが、実際に活性化受容体の一つであるNKp46の発現低下を伴う細胞傷害性低下を示すことが分かった。更に興味深いことに、石綿曝露下で培養後PBMC中のNK細胞もまた、NKp46発現量が抑制されていることが分かった。代表的な石綿代替線維であるグラスウール曝露ではNKp46発現抑制は見られなかった。また、中皮腫患者由来NK細胞と石綿曝露下培養中NK細胞どちらにおいてもNKG2Dや2B4というその他の活性化受容体発現量の変化は見られなかった。以上のことは、石綿曝露によるNK細胞機能低下の存在を示し、中皮腫患者NK細胞におけるNKp46発現低下の石綿曝露との関わりを示唆する。これ以外の免疫機能と石綿またはシリカ曝露に関する研究成果も併せて載せる（3-13）。
   上の研究成果に対して幾つかの賞を授与された。受賞歴についてはこちらにまとめていますので併せてご参照ください。

  1. Nishimura Y, Maeda M, Kumagai N, Hayashi H, Miura Y, Otsuki T. Decrease in phosphorylation of ERK following decreased expression of NK-cell activating receptors in human NK cell line exposed to asbestos.Int J Immunopathol Pharmacol 2009 Oct-Dec;22(4):879-88.
  2. Nishimura Y, Miura Y, Maeda M, KUmagai N, Murakami S, Hayashi H, Fukuoka K, Nakano T, Otsuki T. Impairment in cytotoxicity and expression of NK-cell activating receptors on human NK cells following exposure to asbestos fibers. Int J Immunopathol Pharmacol 2009 Jul-Sep;22(3):579-90.
  3. Murakami S, Nishimura Y, Maeda M, Kumagai N, Hayashi H, Chen Y, Kusaka K, Kishimoto T, Otsuki t. Cytokine alteration and speculated immunological pathophysiology in silicosis and asbestos-related diseases. Environ Health Prev Med 14(4): 216-222, 2009
  4. Otsuki T，Maeda M, Miura Y, Hayashi H, Murakami S, Kumagai N, Nishimura Y. Immunological effects of Asbestos. In Asbestos: Risks, Environment and Impact. Eds: Antonio Soto and Gael Salazar, ISBN 978-1-60692-053-4,   © 2009 Nova Science Publishers, Inc. 2009
  5. Miura Y, Nishimura Y, Maeda M, Murakami S, Hayashi H, Fukuoka K, Kishimoto T, Nakano T, Otsuki T. Immunological alterations found in mesothelioma patients and their experimental evidences.Environ Health Prev Med 13: 55-59, 2008
  6. Maeda M, Miura Y, Nishimura Y, Murakami S, Hayashi H, Kumagai N, Hatayama T, Katoh M, Miyahara N, Yamamoto S, Fukuoka K, KishimotoT, Nakano T, Otsuki T. Immunological changes in mesothelioma patients and their experimental detection. Clin Med: Circ, Resp Pulm Med 2: 11-17, 2008
  7. 西村泰光，前田恵，村上周子，熊谷直子，林宏明，大槻剛巳．アスベスト関連疾患の発症機構―悪性中皮腫を中心として―．Surgery Frontier 15(2)，8-13，2008
  8. Otsuki T, Maeda M, Murakami S, Hayashi H, Miura Y, Kusaka M, Nakano T, Fukuoka K, Kishimoto T, Hyodoh F, Ueki A, Nishimura Y.Immunological effects of silica and asbestos. Cell Mol Immnol 4(4):261-8, 2007
  9. Nishimura Y, Miura Y, Maeda M, Hayashi H, Dong M, Katsuyama H, Tomita M, Hyodoh F, Uesaka A, Kuribayashi K, Fukuoka K, Nakano T, Kishimoto T. Expression of the T cell receptor Vβ repertoire in a human T cell resistant to asbestos-induced apoptosis and peripheral blood T cells from patients with silica and asbestos-related diseases. Int J Immunopathol Pharmacol 19(4): 795-805, 2006
  10. Otsuki T, Miura Y, Nishimura Y, Hyodoh F, Takata A, Kusaka M, Katsuyama H, Tomita M, Ueki A, Kishimoto T. Alterations of Fas and Fas-related molecules in patients with silicosis. [Review artic]e] Exp Biol Med 231(5): 522-33, 2006
  11. Miura Y, Nishimura Y, Katsuyama H, Maeda M, Hayashi H, Dong M, Hyodoh F, Tomita M, Mastuo Y, Uesaka A, Kuribayashi K, Nakano T, Kishimoto T, Otsuki T, Involvement of IL-10 and Bcl-2 in resistance against an asbestos-induced apoptosis of T cells. Apoptosis 11(10): 1825-35, 2006
  12. Wu P, Miura Y, Hyodoh F, Nishimura Y, Hatayama T, Hatada S, Sakaguchi H, Kusaka M, Katsuyama H, Tomita M, Otsuki T. Reduced function of CD4+25+ regulatory T cell fraction in silicosis patients.Int J Immunopathol Pharmacol 19(2): 357-68, 2006
  13. Otsuki T, Miura Y, Maeda M, Hayashi H, Dong M, Nishimura Y, Tomita M, Katsuyama H. Asbestos-related carcinogenesis and immunological effects (Focus lecture 1). Biomed Res Trace Elements 17(2): 99-103, 2006


  Alveolra macrophages, asbestos and  lung fibrosis

  アスベスト曝露後の肺胞マクロファージにおける
  細胞死を伴わない自立的TGF-β1産生と生存延長
  Keyward: alveolar macrophage, asbestos, TGF-beta, apoptosis, bcl-xL

  アスベスト（石綿）への高濃度慢性曝露は肺線維化を引き起こし、その他の塵肺と共に不治の病として現在も尚、労働衛生を考える上で大きな問題である。このとき、石綿曝露後の肺胞マクロファージ（AM）が活性酸素種（ROS）産生やTNF-αなど炎症性サイトカインを産生し、幾つかの細胞がアポトーシスを起こし、その下流で引き起こされるTGF-β依存的な抗原繊維の過剰な産生に関わることが、これまでの研究で既に明らかにされていた。他方、TGF-β産生については、AM自体のTGF-β産生も確認されていたが、検討は肺実質に関するものが主であった。しかし、肺組織の自由な移動が可能であるAMがTGF -βを獲得し、広く周囲に産生するならば、少量であっても、TGF-βの正のフィードバック制御も関わり、効果的に抗原線維産生誘導に関わる可能性がある。また、アポトーシス細胞が肺線維化を引き起こすことも知られるが、AMの機能変化とアポトーシスの関わりも不明であった。
  そこで、AMによるTGF-β産生の実態および周辺環境の関わりを調べることを目的にして、ラットを用いた石綿気管内注入実験およびAM培養実験を行った（1-2, 4）。クリソタイル石綿気管内注入は気管支肺胞内腔のアポトーシス細胞増加おおびTNF-α, IL-6, IL-1β産生増加に続くTGF-β産生増加を誘導した。回収したAMは培養時に高いTGF-β産生量を示した。しかし、無処置ラット由来AMを石綿曝露下で培養したときのTGF-β産生量は、石綿注入群由来AMと同程度に高濃度であった。また、AMのアポトーシスが誘導される石綿濃度はより高濃度であり、TGF-β産生誘導時の石綿濃度ではアポトーシスは見られなかった。石綿曝露下AM培養時のTGF-β産生は培地交換後も維持されており、培養日数の経過と共に亢進され、生存を支持するBcl-xLの増加も見られた。これらの事から、AMが低濃度の石綿曝露下で細胞死を伴わずに自立的にTGF-β産生と長期生存能を獲得することが明らかとなった。高TGF-β産生型肺胞マクロファージの出現に起因する肺線維化の存在が示唆される。また、他方でTGF-βは免疫抑制的作用を示し、抗腫瘍免疫低下との関わりが推察される。石綿とAMに関するその他の研究成果についても併せて載せる（3, 5）
   上の研究成果に対して日本免疫毒性学会より年会賞を授与された。受賞歴についてはこちらにまとめていますので併せてご参照ください。

AM and asbestos
  1. Nishimura Y, Nishiike-Wada T, Wada Y, Miura Y, Otsuki T, Iguchi H. Long-lasting production of TGF-beta1 by alveolar macrophages exposed to low doses of asbestos without apoptosis. Int J Immunopathol Pharmacol 20(4): 661-667, 2007
  2. 西村泰光．アスベスト曝露による肺胞マクロファージの機能変化．臨床免疫, 45(3): 328-331, 2006
  3. Nishiike T, Nishimura Y, Wada Y, Iguchi H, Production of nitric oxide elevates nitrosothiol formation resulting in decreased glutathione in macrophages exposed to asbestos or asbestos substitutes.Arch Toxicol, 79: 83-89, 2005
  4. Nishimura Y, Nishiike T, Wada Y, Iguchi H, Functional Alteration of the Alveolar Macrophages Exposed to Asbestos Fiber: the Production of TGF-b, Apoptosis and the Generation of Multinucleated Giant Cells, Annals of The Global Asbestos Congress, GAC 2004, Furuya S & Allen D (eds) Kazan, McClain, Abrams, Fernandes, Lyons & Farrise, CA, 2005
  5. Nishiike T, Nishimura Y, Wada Y, Iguchi H, Exposure of Macrophages to Asbestos or Man-Made Mineral Fibers Causes Oxidative Stress through a Change in the Levels of S-nitrosothiol and Cellular Glutathione, Annals of The Global Asbestos Congress, GAC 2004, Furuya S & Allen D (eds) Kazan, McClain, Abrams, Fernandes, Lyons & Farrise, Ca, 2005

  Accelerated senescence and  T helper cells

  老化促進モデルマウス（SAM）におけるCD4+T細胞機能低下機構の解明
  Keyward: immunosenescence, SAM, Th cell, proliferation, IL-2, apoptosis,


SAM mice
10ヵ月齢、上：SAMP1、下：SAMR1
  老化促進モデルマウス（SAM）は、竹田俊男（京都大学名誉教授）によって開発された、促進老化傾向を示す純系マウスである。P系と称される幾つかのSAMP（左図）系統は、正常成熟後の早期老化兆候出現と機能低下および寿命の短縮を示す。
  中でも、SAMP1マウスは早い月齢からの免疫機能低下を示し、特にT細胞依存性（TD）抗体産生能が著しく低い。このようなSAMP1における免疫機能低下の実態およびメカニズムの解析が細川友秀（京都教育大理学科教授）らによって行われ、SAMP1におけるTh細胞の機能低下が明らかにされた。このことは、免疫老化におけるT細胞機能低下の特徴と一致し、SAMマウスが免疫機能においても早い老化兆候を示すことを意味する。
   そこで、Th細胞（CD4+ T細胞）における機能低下の実態解明を目的として、同じH-2ハプロタイプを持つC3H/Heを対照系統とし、SAMP1マウス脾臓CD4+ T細胞の機能解析を行った（1-2）。SAMP1脾臓CD4+ T細胞は、増殖の早期終了とアポトーシスの増加を示した。刺激後にIL-2産生は正常レベルに誘導されるにも関わらず早期に終了し、他方、抗体産生を支持するTh2細胞分化に働くIL-4や阻害するIFN-γの産生量には差が見られなかった。IL-2添加は増殖低下やアポトーシス増加を改善し、SAMP1脾細胞においてIL-2産生の早期終了によるIL-2枯渇が起きていることが明らかとなった。このことは、TD抗体産生だけでなく、幅広くSAMP1の免疫機能低下に関わると推察される。エネルギー負荷の大きいクローン拡大を伴う獲得免疫を避けようとする老齢時の免疫状態を示しているのかもしれない。SAMを用いた上述以外の研究成果についても併せて載せる（3-5）

SAMP1 and IL-2

  1. Nishimura Y, Hosokawa T, Hosono M, Baba M, Iguchi H, Hosokawa M, The stability of interleukin-2 mRNA transcribed in splenic CD4+ T cells from SAMP1 mice, Int Congr Ser, 1260, 221-225, 2004
  2. Nishimura Y, Hosokawa T, Hosono M, Baba M and Hosokawa M, Insufficient interleukin-2 production from splenic CD4+ T cells causes impaired cell proliferation and early apoptosis in SAMP1, a strain of senescence-accelerated mouse. Immunology, 107(2): 190-198, 2002
  3. Zhu B, Ueno M, Matsushita M, Fujisawa H, Seriu N, Nishikawa T, Nishimura Y, Hosokawa M., Effects of aging and blood pressure on the structure of the thoracic aorta in SAM mice: a model of age-associated degenerative vascular changes, Exp Gerontol, 36: 111-124, 2001
  4. Fujisawa H, Nishikawa T, Zhu B, Nishimura Y, Shimizu M, Kimoto M, Higuchi K, Hosokawa M., Aminoguanidine supplementation delays the onset of senescence in vitro in dermal fibroblast-like cells from senescence-accelerated mice, J Gerontol, 54: B276-82, 1999
  5. Nishikawa T, Takahashi J. A, Fujibayashi Y, Fujisawa H, Zhu B, Nishimura Y, Ohnishi K, Higuchi K, Hashimoto H, Hosokawa M, An early stage mechanism of the age-associated mitochondrial dysfunction in the brain of SAMP8 mice; an age-associated neurodegeneration animal model, Neurosci Lett, 254: 69-72, 1998


Science

index page
Copyright © Yasumitsu Nishimura 2005 All rights reserved.