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免疫学教室




教授石原 克彦
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講師井関 將典
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助教矢作 綾野
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 免疫系は感染防御機構を担う高次生命機能であり、侵入した病原体等の外来抗原を非自己と認識して排除する精緻な仕組みである。一方、免疫系の破綻により免疫不全症、癌、アレルギー、自己免疫疾患が発生する。ジェンナーのワクチン接種に始まる免疫学は、天然痘撲滅という感染症制圧の偉業を成し遂げたのみならず、免疫応答の人為的抑制により臓器移植療法を実現している。また20世紀末に発生したAIDSに対してその原因ウイルスと病態を迅速に解明して有効な治療法を開発し得たことは、現代の医学生物学(ウイルス学、分子生物学、免疫学)が総力を挙げて新しい致死的感染症を克服した輝かしい事例である。新型インフルエンザやジカ熱などの新興感染症は免疫学の挑戦が果てしなく続くことを示している。内なる環境因子である腸内細菌叢についても、免疫系のみならず代謝系や精神神経系の制御にも関与することが解明され、治療標的として注目されている。
 免疫学の研究は、モノクローナル抗体とフローサイトメーター、表面抗原やサイトカインの遺伝子クローニング、発生工学的手法による遺伝子改変マウス等の先進技術を貪欲に取り入れて、免疫応答に関わる細胞、タンパク、遺伝子、臓器の機能を生体レベルで解明し、免疫疾患の病態解明から根治療法の開発に精力を注いでいる。関節リウマチにおける抗IL-6受容体抗体療法や癌に対する免疫チェックポイント阻害剤(抗PD-1抗体)の画期的な効果は日本発の基礎医学の研究成果が臨床へ還元されている好例である。しかしこの著しい進歩によって蓄積された情報は膨大であり、初学者に取っ付きにくく難解との印象を与えているので、医学生に対しては、臨床医として必要な基本事項の理解を第一目標とする。特に免疫系の仕組みと疾患の病因・病態との関連、治療応用の成果を理解することが重要である。具体的には、以下の点に留意して講義・実習を行っている。
  • 1) モデルコアカリキュラムの内容を必須の学習事項とし、臨床医に必要な知識を伝授する。興味をもって理解できるように、発見の歴史、医療との関連や最新の話題等も分かりやすく講義に盛り込む。
  • 2) 免疫系の臓器、細胞、分子、遺伝子の重要項目(T、B細胞、抗原提示細胞、抗体、抗原受容体、MHC)は、徹底的に繰り返し解説する。
  • 3) 現代免疫学として重要な基礎概念(自然免疫と獲得免疫、クローン選択説、リンパ球の抗原認識多様性、免疫寛容、免疫記憶など)を確実に理解させ、免疫系が生活環の異なる様々の病原体に対して如何に有効な感染防御の生体反応を誘導しているかを理解させる。
  • 4) 免疫系主要疾患の発生機構と病態を詳しく解説し、治療法の理論的根拠の理解へ導く。
  • 5) 免疫学的手法、特に臨床の現場で重要な検査法の基礎を理解させる。その一部は、講義期間中の実習で体験し、細胞や分子を実際に触れて生体内のシステムを理解させる。
  • 6) 平成25年版医師国家試験出題基準に追加されたTLR、Th17、Tregについて第2、4、6学年で解説した。
 平成27年度は、免疫と生体防御ユニットの講義を2学年の2学期に行った。教科書はエッセンシャル免疫学と免疫学コア講義とした。時間数は講義42コマ、中間試験1コマ、実習12コマであり、講義のうち1コマで他科講師を依頼した。実習では、フローサイトメトリー解析とELISA法を行い、ヒト末梢血中CD4T細胞数の算定やマウス免疫グロブリンアイソタイプ定量によるクラススイッチ制御機構の理解を目的とした。実習内容を改訂し、末梢血白血球数を実際に算定させた。

○昨年度の自己点検・評価と課題
 1コマ60分への改変に対応して、1コマ内での内容を厳選し、「免疫系と情報伝達」、「環境因子と生体反応」など、免疫学に馴染みやすくする新規講義を追加した。また、2名の助教がそれぞれの専門分野に関連する内容の講義を1コマずつ担当した。
 講義では、パワーポイントで作成したスライドの配布資料には空欄を設けて、講義中、重要語句の筆記作業を行わせている。また、スライドを遠隔操作用ポインターで操作しながら教室内を移動し、重要な点について学生に質問し、答えさせている。講義中に想起や思考の機会を増やすことによって記憶の定着を図っている。
 講義内容については、基礎事項の解説に加えて、実験あるいは検査の結果を実際に見て免疫学の基本原理や免疫系疾患の病態を理解することを目指して、3つの話題(SCIDの原因としてのサイトカイン信号伝達分子の異常、▲吋皀イン受容体の変異とHIV抵抗性、H乕羂椰△MHC拘束性)を取り上げている。臨床でも役立つ免疫疾患の病態の理解、さらには医師国家試験での思考力を問う問題の解答能力の向上につながる基盤となることを期待している。
 講義で知識を提供するだけでなく、講義期間中の適切な時期に適切な演習課題に取り組ませ、中間試験により期末試験前に一定レベルの理解度に到達させている。即ち講義毎に講義内容理解度確認問題(計約500題)を配付し、その中から選んだ100問を中間試験に使用した。さらに免疫学の重要項目に関する30の記述問題演習を1〜2問ずつ講義毎の復習課題とし、それらの中から数題を中間及び期末試験に選択問題として出題した。中間試験では、設問項目ごとの正答率を個人票として渡し、自己の弱点を把握して期末試験に備えることができるように還元している。期末試験では、免疫学全範囲の重要項目についての理解度を評価できるように様々な様式の設問を用意した。このように重要項目を明示した免疫学の学習方法に順応して基礎知識が以前より定着している印象がある。成績不良者には再試験を行い、基本的な学習目標へ到達する機会を提供している。一方、意欲のある学生の知的好奇心と思考力を最大限に発展させることを目的として、免疫学上の既成概念を破る知見について講義中に解説している。この講義内容に関する記述問題をチャレンジ問題として期末試験に出した所、18名が挑戦し、1名が適切に解答した。例年、総合試験では新作問題の正答率が極端に低く、既出問題のみに頼った試験準備が行われていると推測されるので、計画的な学修態度も指導して行く。
 実習レポートは教員が直接目を通し、誤解等あれば講義中に解説し正しい理解に導いた。学生のアンケートからは、2014年より追加した転写因子欠損マウスの血清の解析実験が講義だけでは難解な事項の理解の助けとなっていることが示されている。
 医学研究への扉には1名が参加した。1週間経って検出される抗体産生反応を動物の個体レベルで観る実験を矢作助教が指導し、学生は生体の免疫応答について理解を深めることが出来た。
 「生体防御機構である免疫制御機構の破綻による自己免疫及びアレルギー疾患の病態の解明と治療法の開発」を教室の研究主題とし、医学としての免疫学研究を進めている。
  • 1) 関節リウマチ(RA)由来滑膜線維芽細胞の遺伝子異常
     NF-κB抑制性制御分子として報告されたABIN-3の炎症促進機構とユビキチン化の関連を学会報告した。また、五十嵐准教授が中心となって大学院生の学位論文を指導し、従来、血液系細胞に選択的に発現されると考えられてきた2型TNF受容体(TNFR2)の遺伝子がRA由来滑膜線維芽細胞に発現されること、TNFR2がカスパーゼ依存性のアポトーシスを誘導することを明らかにした。
  • 2) 自己免疫性関節炎モデルgp130F759の病態解析
     サイトカイン受容体gp130の点変異Y759Fを遺伝子素因とするgp130F759の発症を促進する環境因子としてヒトで関連性が示唆されてきた病原体が関与することを実験的に証明した。
  • 3) ADPリボシルシクラーゼBST-1/CD157の機能
     B細胞の一部に発現されるBST-1の生体における新規機能として胸腺非依存性抗原に対する抗体産生応答の抑制性制御を発見し、学会報告した。

○昨年度の自己点検・評価と課題
 学位論文ではRAに対する生物学製剤無効の機序となり得る重要な知見を公表できた。gp130F759に関する研究は蓄積した結果の論文化を喫緊の課題として取り組んでいる。BST-1については腸管─神経制御機能に関する予備的新知見を得た。
 新カリキュラムに対応すべく改訂した講義を点検・評価し、今年度は、期末・総合試験問題の見直しを含めて、さらに最適化する。研究に関しては蓄積した成果の公表に注力し、新しい方向として腸管─神経─免疫系制御機構の解明へも展開させる。
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